據(jù)南極熊了解,2019年9月23日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告(2019年第70號(hào)),本指導(dǎo)原則是對(duì)無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項(xiàng)要求的適用性,并依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo),進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》,現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件: 無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則.doc(70 KB, 下載次數(shù): 59)
為了更好地推動(dòng)和規(guī)范個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展,指導(dǎo)申請(qǐng)人進(jìn)行個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào),同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考,特制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是對(duì)無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項(xiàng)要求的適用性,并依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在對(duì)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系,以及當(dāng)前個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展,監(jiān)管部門(mén)將對(duì)本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進(jìn)行更新和修訂。
一、適用范圍
(一)本指導(dǎo)原則適用于可以實(shí)行注冊(cè)管理的個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械,應(yīng)當(dāng)同時(shí)滿(mǎn)足以下要素:
1.適用于骨、關(guān)節(jié)、口腔硬組織無(wú)源植入性醫(yī)療器械;
2.個(gè)性化設(shè)計(jì)適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結(jié)構(gòu);
3.全部或部分通過(guò)增材制造加工工藝實(shí)現(xiàn)。
(二)屬于“定制式醫(yī)療器械”的情形,應(yīng)當(dāng)按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》要求管理。
(三)屬于下列任何一項(xiàng)的,由于未涵蓋所有風(fēng)險(xiǎn),僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求:
1.適用于除骨、關(guān)節(jié)、口腔硬組織外的其他醫(yī)療器械;
2.滿(mǎn)足“個(gè)性化設(shè)計(jì)”和/或“增材制造加工工藝”,但不滿(mǎn)足“無(wú)源植入性”的醫(yī)療器械;
3.含有藥物成分、細(xì)胞、組織等生物活性物質(zhì)的生物3D打印等特殊設(shè)計(jì)的醫(yī)療器械。
二、技術(shù)審查要點(diǎn)
(一)產(chǎn)品名稱(chēng)
應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào))相關(guān)要求。
(二)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與組成
描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用,應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品化學(xué)名稱(chēng)、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。
描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性。提供圖示說(shuō)明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。
(三)型號(hào)規(guī)格
描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)(范圍)和允差。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則。
(四)產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理
如適用,描述產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。
(五)注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和實(shí)例
申報(bào)產(chǎn)品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)劃分為不同的注冊(cè)單元。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》和其他技術(shù)審查指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。
(六)產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
包括但不僅限于表1所列出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)(注:本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用***新版本,下同)。
描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應(yīng)癥和禁忌癥、預(yù)期使用環(huán)境。明確操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn)。說(shuō)明預(yù)期與申報(bào)產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號(hào)規(guī)格。
(八)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》,充分識(shí)別產(chǎn)品的個(gè)性化設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征,從生物學(xué)危險(xiǎn)(源)、環(huán)境危險(xiǎn)(源)、有關(guān)使用的危險(xiǎn)(源)、功能失效、能量危險(xiǎn)(源)(若涉及)、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危險(xiǎn)(源)等方面,對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析,并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告,此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施,并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的,已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料,至少應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單(說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析)、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。
(九)產(chǎn)品的研究要求
至少應(yīng)當(dāng)包含如下內(nèi)容:
1.材料表征
結(jié)合材料屬性和工藝流程,分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等,明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的符合標(biāo)準(zhǔn)。
2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能
表征產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。例如采用體視學(xué)方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結(jié)構(gòu),明確關(guān)鍵特征參數(shù),如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試,如剛度、屈服強(qiáng)度、******強(qiáng)度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個(gè)性化增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測(cè)試方法,可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法。
應(yīng)當(dāng)使用等效模型進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。等效模型應(yīng)當(dāng)與申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟,且滿(mǎn)足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證,如使用3D計(jì)算機(jī)模擬(如有限元分析)等方法。
3.生物相容性
申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)按照GB/T 16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》(國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào))中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn)。
4.清洗和滅菌
清洗工藝驗(yàn)證和滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇***差情況,如清洗工藝驗(yàn)證中考慮材料殘留,滅菌工藝驗(yàn)證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負(fù)載的因素。論證清洗驗(yàn)證方法的有效性,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)采用破壞性試驗(yàn)對(duì)其清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證。考慮到增材制造工藝的復(fù)雜性,其多孔結(jié)構(gòu)的清洗工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)由注冊(cè)申請(qǐng)人完成。
對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品,需明確輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告,具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品,需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告,具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品,需提供滅菌工藝參數(shù)及驗(yàn)證報(bào)告,具體可參考GB 18278系列標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于非滅菌包裝的終產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù),建議參考WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心 第2部分:清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》。采用其他滅菌方法的應(yīng)當(dāng)提供方法合理性論證和工藝確認(rèn)及過(guò)程控制報(bào)告。
5.產(chǎn)品有效期和包裝
申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)參照現(xiàn)行有效的《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則(2017年修訂版)》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào))提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。貨架有效期驗(yàn)證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗(yàn)或/和實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)報(bào)告。加速老化試驗(yàn)中應(yīng)明確試驗(yàn)溫度、濕度、加速老化時(shí)間的確定依據(jù)。老化試驗(yàn)后需要對(duì)包裝完整性和包裝強(qiáng)度的評(píng)價(jià)試驗(yàn),如染色液穿透試驗(yàn)、氣泡試驗(yàn)、材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、模擬運(yùn)輸?shù)?。若申?qǐng)人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗(yàn)證資料,則應(yīng)當(dāng)提供其與本次申報(bào)產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)分別提供驗(yàn)證資料。
對(duì)于非滅菌產(chǎn)品,貨架有效期的確定應(yīng)當(dāng)建立在科學(xué)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上,如穩(wěn)定性試驗(yàn),其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立產(chǎn)品的有效期。因此,申請(qǐng)人在申報(bào)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告及內(nèi)包裝材料信息。
個(gè)性化醫(yī)療器械的有效期還應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足臨床交付時(shí)限的要求。
6.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
6.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
如無(wú)法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)(如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等)、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性,可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)。以觀察多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品骨整合效果為例,臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)考慮如下幾個(gè)方面:
6.1.1動(dòng)物模型的選擇:選擇的動(dòng)物模型應(yīng)當(dāng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)癥、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)當(dāng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物。動(dòng)物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則。
6.1.2實(shí)驗(yàn)分組:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行合理分組,注意設(shè)置全面的對(duì)照組,以確保結(jié)果的科學(xué)性??砂▽?shí)驗(yàn)組、同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組。
6.1.3對(duì)照樣品的選擇:可選用境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)照組的樣品,建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似。
6.1.4觀察期的選擇:應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途(如骨整合情況)設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn),通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。
6.1.5觀察指標(biāo)的選擇:根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征,在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。
6.2實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容
6.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br/>
申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍,確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品,證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周?chē)切纬晒钦稀?br/>
6.2.2植入樣品
提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息,論述對(duì)照樣品的選擇理由。
6.2.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況(包括意外死亡)等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量,計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。
6.2.4動(dòng)物模型
提供建模方法和過(guò)程,動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時(shí)間點(diǎn)
以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。
6.2.6取樣與樣品制備
描述取樣方法,記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù),圖像分析軟件的名稱(chēng)和版本號(hào)。
6.2.7實(shí)驗(yàn)結(jié)果
包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況。
6.2.8結(jié)果評(píng)價(jià)
報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。
(十)產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào))進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導(dǎo)原則或者相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特點(diǎn),明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。如對(duì)于髖關(guān)節(jié)假體,應(yīng)當(dāng)同時(shí)參考《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第23號(hào))和YY 0118的相關(guān)要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)當(dāng)針對(duì)終產(chǎn)品制定,且性能指標(biāo)不應(yīng)當(dāng)?shù)陀诋a(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,包括推薦性標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。
(十一)同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則
同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢測(cè)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上應(yīng)當(dāng)選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。
(十二)產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求
1.個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件
個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗(yàn)證過(guò)程,特別應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)計(jì)軟件、打印設(shè)備、打印工藝、后處理工藝,以及原材料和產(chǎn)品的測(cè)試,以及清洗、包裝和滅菌等方面進(jìn)行控制。
1.1個(gè)性化增材制造軟件、設(shè)備和材料
1.1.1軟件
論證患者影像數(shù)據(jù)采集、處理、傳輸、三維建模、性能預(yù)測(cè)(如力學(xué)分析)相關(guān)軟件的兼容性、容錯(cuò)及可重復(fù)性、數(shù)據(jù)正確性和完整性,確保實(shí)現(xiàn)預(yù)期性能。應(yīng)當(dāng)明確所使用軟件名稱(chēng)和版本號(hào)。需經(jīng)過(guò)醫(yī)工交互平臺(tái)或介質(zhì)進(jìn)行數(shù)據(jù)傳遞時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)平臺(tái)、介質(zhì)經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證。
與個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵軟件,申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)定期對(duì)其有效性進(jìn)行確認(rèn)。當(dāng)軟件需要更新及升級(jí)時(shí),也必須進(jìn)行再次確認(rèn)。
1.1.2設(shè)備
建立完善的設(shè)備安全確認(rèn)、操作確認(rèn)、性能確認(rèn)等制度,確保符合要求的設(shè)備在合格的環(huán)境中被正確的使用。定期對(duì)設(shè)備的控制程序進(jìn)行驗(yàn)證,闡述控制程序的驗(yàn)證方法,避免控制程序的錯(cuò)誤而引起的不良后果。若設(shè)備的控制程序更新或升級(jí),應(yīng)當(dāng)及時(shí)確認(rèn)。
1.1.3材料
明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài),包括材料或化學(xué)信息(通用名稱(chēng)、化學(xué)名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、材料供應(yīng)商等),以及材料參數(shù)和包含測(cè)試方法的材料分析證書(shū),建立對(duì)其原材料化學(xué)成分的檢驗(yàn)方法。原材料的化學(xué)成分與成品性能直接相關(guān),如影響加工工藝的粉末形貌,粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動(dòng)性、松裝密度、氧含量等指標(biāo),應(yīng)當(dāng)符合適用的國(guó)際、國(guó)家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
增材制造過(guò)程中,初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學(xué)改變。因此,應(yīng)當(dāng)檢測(cè)打印前后材料物理和化學(xué)參數(shù)的變化,評(píng)估對(duì)于終產(chǎn)品的影響。對(duì)于部分可回收、再利用的打印原材料,應(yīng)當(dāng)明確打印環(huán)境(熱、氧氣、濕度、紫外線(xiàn)等)對(duì)材料的化學(xué)成分和物理性能(粉末流動(dòng)性、粒徑等)的影響,論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性,確定重復(fù)使用的次數(shù)以及新粉和舊粉(非回收料)的混合比例。建立材料回收、再利用標(biāo)準(zhǔn)操作流程。
1.2打印工藝驗(yàn)證
根據(jù)產(chǎn)品的性能要求和預(yù)期用途,明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù),并論證合理性。同時(shí),應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證設(shè)備的穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)針對(duì)選用的增材制造工藝及工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證,證明滿(mǎn)足預(yù)期性能。如工藝參數(shù)發(fā)生變化,應(yīng)當(dāng)論證其性能不低于原有要求。
研究下列參數(shù)對(duì)產(chǎn)品或組件的影像,包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數(shù)量等。
1.3后處理方法以及驗(yàn)證
后處理可能包括機(jī)加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應(yīng)當(dāng)評(píng)估后處理工藝對(duì)材料和終產(chǎn)品的安全、有效性的影響。
1.4產(chǎn)品的測(cè)試
個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械半成品和成品應(yīng)當(dāng)考慮下列測(cè)試:
1.4.1產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)當(dāng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),例如內(nèi)部質(zhì)量、顯微組織、力學(xué)強(qiáng)度、規(guī)定非比例延伸率等。
1.4.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度。評(píng)價(jià)產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。
1.4.3產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu),例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。
1.4.4產(chǎn)品的功能性評(píng)價(jià),例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮***大載荷、靜態(tài)軸向剪切***大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動(dòng)態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)***大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評(píng)價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞等,這些分析應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。
***差情況的選擇應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí),可通過(guò)對(duì)抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測(cè)試,獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。
1.4.5產(chǎn)品的生物相容性測(cè)試。
1.4.6產(chǎn)品的清洗及無(wú)菌檢測(cè)。
2.增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認(rèn)
2.1個(gè)性化設(shè)計(jì)
本部分內(nèi)容是在《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號(hào))設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)章節(jié)的基礎(chǔ)上,結(jié)合個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械的特殊性制定,預(yù)期滿(mǎn)足用于注冊(cè)申報(bào)的個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的基本要求。
應(yīng)當(dāng)由臨床醫(yī)生、影像科醫(yī)生、工程師等多學(xué)科背景人員共同組建醫(yī)工交互團(tuán)隊(duì)。參與醫(yī)工交互設(shè)計(jì)的人員,應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)與其崗位要求相適應(yīng)的培訓(xùn),具有相應(yīng)理論知識(shí)和實(shí)際操作能力,并制定人員上崗前醫(yī)工交互能力確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)操作流程,明確相關(guān)人員在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的職責(zé)與權(quán)限。設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)的相關(guān)過(guò)程應(yīng)當(dāng)文件化。
2.1.1設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的輸入
醫(yī)工交互設(shè)計(jì)人員共同完成產(chǎn)品設(shè)計(jì),簽字確認(rèn)個(gè)性化增材制造產(chǎn)品設(shè)計(jì)所需的設(shè)計(jì)要求清單,包括患者影像數(shù)據(jù)、手術(shù)方案、個(gè)性化增材制造產(chǎn)品要求(材料、結(jié)構(gòu)、尺寸、包裝及交付方式等)、配套使用的器械要求等滿(mǎn)足產(chǎn)品預(yù)期用途的相關(guān)參數(shù)和要求。
患者影像數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)包括滿(mǎn)足臨床需求的關(guān)鍵參數(shù),記錄所使用軟件名稱(chēng)和版本號(hào),采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影,并明確可追溯性。采集患者影像數(shù)據(jù)時(shí),要確保信息安全、完整,并采取可靠措施保護(hù)患者隱私。上述內(nèi)容由影像科醫(yī)生簽字確認(rèn)。